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ZIF-8有机硅复合纳米颗粒调控mRNA翻译

  信使核糖核酸(mRNA)技术是近年来的一个热门话题,具有成为治疗性药物或者预防性疫苗的极大潜力,例如目前正在进行临床试验的新冠mRNA疫苗。然而,mRNA在抗原呈递细胞(APC)中较难转染表达成蛋白质。澳大利亚昆士兰大学余承忠教授课题组在《国家科学评论》(National Science Review, NSR)发表研究文章,通过制备一种新型复合纳米粒子,提升了mRNA在APC中的递送和翻译效率。

  将mRNA递送到细胞中并提高翻译效率对其应用至关重要。通过设计结构可控的递送载体,可调节载体与mRNA分子的物理相互作用或实现对mRNA的保护及细胞递送。前期研究结果表明,APC中mRNA翻译较难的关键在于细胞中的高谷胱甘肽(GSH)水平抑制了mRNA翻译,因而用聚乙烯亚胺(PEI)修饰的含四硫键的树枝状介孔有机硅纳米颗粒(DMONs)可以将GSH氧化为GSSG,进而上调APC中的mRNA翻译水平(Angewandte Chemie, 2020, 59, 2695-2699)。然而,细胞内固有的谷胱甘肽还原酶(GR)可以催化GSSG再生为GSH,不利于这种调节机制。此外,PEI有一定的细胞毒性。因此,亟需开发具有良好生物相容性和具有长期上调mRNA翻译能力的mRNA递送平台。

  ZIF-8纳米颗粒是一种金属框架材料,也是一种新兴的药物递送系统。迄今为止,ZIF-8已用于氨基酸,蛋白质和质粒分子的递送,但尚未用于mRNA。生物分子通常通过ZIF-8的仿生矿化来负载,ZIF-8主要用作药物分子的载体。文献调研表明,ZIF-8的每个成分都具有调节mRNA翻译和增强mRNA递送的巨大潜力。例如在酸性pH响应下,ZIF-8中锌-配体化学键断裂后会释放出锌用于GR抑制和GSSG还原,配体中的咪唑环有助于内体逃逸。这些功能有望进一步提高mRNA的递送效率。

  余承忠教授课题组王玥博士等报道了一种ZIF-8纳米晶体限域生长在DMONs的大孔中的方法,制备得到的DMONs-ZIF-8材料可用于长效上调mRNA翻译。与先前工作相比,DMONs-ZIF-8材料避免了使用有细胞毒性的PEI修饰。同时,DMONs-ZIF-8的所有成分都有助于mRNA的递送(见示意图):(a)大孔具有较高的mRNA吸附能力;(b)咪唑基团成功促进内体逃逸;(c)通过四硫化物诱导的GSH氧化作用和锌介导的GR和GSSG还原抑制协同消耗GSH;(df)降低GAPDH介导的mRNA翻译抑制,增加线粒体膜电位以激活mTORC1通路;因而最终(g)增强了mRNA的翻译。与聚合物修饰的对照组(DMONs-PEI)和市售产品(体外:lipofectamine,体内:in vivo-jetPEI)相比,DMONs-ZIF-8具有更高的mRNA翻译调节和递送效率。该研究为面向APC的mRNA递送材料的设计提供了新的思路,有望为推进mRNA的应用提供新的载体材料。(来源:科学网)

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